Patologie

Tumori a base eredo-familiare

Un tumore viene definito ereditario quando la sua insorgenza è dovuta a una mutazione genetica trasmessa dai genitori. I portatori di una mutazione genetica che predispone a uno specifico tumore sono considerati ad alto rischio e devono sottoporsi ad adeguati protocolli di prevenzione.

Che cos'è

Esiste una notevole variabilità genetica tra individui, determinata principalmente dalla presenza di varianti nella sequenza del DNA. È nota l’esistenza di geni le cui mutazioni costituzionali (oggi definite varianti patogenetiche) predispongono a un rischio incrementato di sviluppare specifici tumori nel corso della vita. Essendo presenti in tutte le cellule dell’organismo, incluse quelle sessuali (ovuli e spermatozoi), queste varianti sono possono essere trasmesse ai propri figli, causando una "predisposizione ereditaria".

I test genetici consentono di individuare i pazienti geneticamente predisposti allo sviluppo di tumori in quanto portatori di varianti geniche patogenetiche. L’individuazione dei soggetti geneticamente predisposti è fondamentale per mettere in atto misure di prevenzione finalizzate a ridurre il rischio tumorale ed eventualmente adottare le terapie più idonee.

I tumori ereditari rappresentano una frazione di casi, con percentuali variabili (1-20 per cento) a seconda del tipo di tumore. Fra i tumori solidi più comuni, sono particolarmente rilevanti i tumori ereditari del colon-retto, della mammella e dell’ovaio.

  • Tumori ereditari del colon-retto: le poliposi familiari (FAP, Familial Adenomatous Polyposis e MAP, MUTYH-Asssociated Polyposis) e la sindrome di Lynch (nota in passato anche come HNPCC, Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) rappresentano rispettivamente circa l’1 e il 5 per cento di tutti i casi di tumori del colon-retto. Le poliposi familiari sono causate da varianti patogenetiche dei geni APC e MUTYH, ma sono noti anche altri geni minori. I tumori della sindrome di Lynch si sviluppano invece a causa di un difetto ereditario nel sistema di riparazione del DNA (attribuibile ai geni del mismatch repair MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) e sono contraddistinti da instabilità dei microsatelliti (MSI). Nei soggetti con sindrome di Lynch si osserva inoltre un incrementato rischio anche per altri tumori (principalmente endometrio, piccolo intestino, urotelio, ma anche ovaio, stomaco, pancreas e vie biliari).
  • Tumori ereditari della mammella e dell'ovaio: circa il 7-10 per cento dei tumori mammari e il 10-20 per cento dei tumori ovarici si sviluppano in soggetti con predisposizione ereditaria. In questi casi la predisposizione genetica è principalmente determinata da alterazioni costituzionali nei geni BRCA1 e BRCA2 (più raramente di altri geni come TP53, PALB2, CDH1, ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, RAD51C e RAD51D). Esiste tuttavia una frazione rilevante di soggetti con storia familiare per questi tumori in cui questi geni non risultano alterati e la cui base genetica è al momento sconosciuta. Il Centro di Riferimento Oncologico partecipa a studi interazionali finalizzati specificamente all’identificazione delle cause genetiche di queste forme tumorali. I soggetti portatori di mutazioni costituzionali di BRCA1 o BRCA2 presentano un sensibile incremento del rischio anche per altre neoplasie (quali prostata, pancreas e melanoma). Fortunatamente, i tumori con queste alterazioni si caratterizzano per un peculiare sensibilità a specifiche terapie molecolari mirate (PARP-inibitori).

Segni e sintomi

I tumori a base eredo-familiare si manifestano tipicamente in età precoce. Inoltre presentano un'aggregazione di numerosi casi in famiglia e/o tumori multipli.

Fattori di rischio e prevenzione

In alcuni tumori la presenza di un’alterazione genetica ereditaria a carico di uno dei geni di predisposizione è il fattore di rischio principale. Non va sottovalutato il contributo di fattori esterni (principalmente ambiente e stili di vita) sui quali il soggetto geneticamente predisposto può in parte agire per salvaguardare la propria salute.

Allo stato attuale, le misure preventive più efficaci si basano su un‘attiva sorveglianza clinico-strumentale (es. colonscopia o risonanza magnetica mammaria) con l’utilizzo di strumentazioni di imaging tecnologicamente avanzate e/o sulla chirurgia profilattica (es. colectomia, isterectomia, annessiectomia e mastectomia bilaterale).

In merito al tumore ereditario della mammella, la presenza di mutazione genetica aumenta il rischio anche nel soggetto di genere maschile.

Diagnosi

A fronte di un sospetto di forma tumorale ereditaria, basato sulla storia clinica personale e familiare e sulle caratteristiche del tumore, il paziente viene invitato a fare una consulenza genetica.

La consulenza consente al genetista di inquadrare il paziente come sospetto portatore di una forma tumorale ereditaria e di valutare l’opportunità di eseguire test diagnostici molecolari per individuare l’eventuale presenza di mutazioni geniche ereditarie predisponenti. I test genetici sono eseguiti sul DNA estratto dal sangue. Una volta accertata la presenza di mutazioni è possibile estendere il test genetico (detto test genetico mirato) ai familiari consanguinei del paziente, per verificare se altri soggetti della famiglia, sani o malati, hanno ereditato il gene mutato e sono quindi a rischio di sviluppo di tumori.

I test genetici non sostituiscono altri esami, ma integrano le procedure di valutazione individuale del rischio tumorale basate sulla storia clinica personale e familiare, fornendo un corretto inquadramento diagnostico e una stima qualitativa e quantitativa del rischio più precisa. In questo modo è possibile mettere in atto misure personalizzate di prevenzione per la riduzione del rischio tumorale e adottare le terapie più idonee.

Cure e trattamenti presso il CRO

Al Centro di Riferimento Oncologico alcuni test genetici vengono offerti come prestazioni diagnostiche assistenziali, integrate in un percorso multidisciplinare che coinvolge genetisti molecolari, oncologi, chirurghi, radiologi, patologi, psicologi e altre figure professionali.

L’attività segue un percorso strutturato comprendente:

  • counseling genetico oncologico;
  • test genetici oncologici;
  • sorveglianza, trattamenti medico-chirurgici e follow-up con protocolli che rispecchiano linee guida nazionali e internazionali.

Al Centro di Riferimento Oncologico sono attivi anche protocolli di ricerca per la caratterizzazione molecolare dettagliata delle forme tumorali ereditarie.